Computerized Systems Validation (CSV): ein Überblick

Computerized Systems Validation (CSV) ist ein dokumentierter Validierungsprozess und systematischer Ansatz bei computerbasierten Systemen. Dieser Prozess weist nachvollziehbar nach, dass Computersysteme ordnungsgemäß funktionieren und verlässliche Ergebnisse produzieren. Dieser Prozess der Validierung wird vor allem in regulierten Industrien, wie der Pharma-, Biotech- und Medizintechnikbranche angewandt. CSV zeichnet sich durch folgende Aspekte aus:

• Lebenszyklusansatz: CSV wird nicht nur einmal durchgeführt, sondern ist ein fortlaufender Prozess, der den gesamten Lebenszyklus eines Computersystems abdeckt.
• Risikobasierte Bewertung: CSV beinhaltet eine Bewertung der Systemrisiken, um zu bestimmen, welche Validierungsaktivitäten erforderlich sind.
• Dokumentation: CSV erfordert eine umfangreiche Dokumentation, einschließlich Validierungspläne, Testprotokolle und Validierungsberichte.

CSV ist entscheidend, um die Integrität der Daten und die Zuverlässigkeit der Systeme in kritischen Geschäftsbereichen zu gewährleisten. Diese Validierung unterstützt Pharmaunternehmen dabei, regulatorische Genehmigungen und Marktzugang zu erhalten oder zu behalten.

Zahlreiche internationale Normen und Regularien setzen voraus, dass Computersysteme zuverlässig, sicher und transparent betrieben werden. Zu den wichtigsten zählen dabei:

• FDA 21 CFR Part 11: Diese Vorschrift der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) setzt voraus, dass elektronische Signaturen und Aufzeichnungen genauso vertrauenswürdig und zuverlässig sind wie papierbasierte Aufzeichnungen.
• EU-GMP Annex 11: Diese Ergänzung zum EU GMP-Leitfaden beschreibt die Anforderungen an computergestützte Systeme in der pharmazeutischen Industrie in der Europäischen Union und ergänzt die Anforderungen von 21 CFR Part 11.
• EU GMP, Kapitel 4: Dieses Kapitel behandelt die Dokumentation in GMP-regulierten Umgebungen und ist relevant für die Dokumentationsanforderungen bei computergestützten Systemen.
• PIC/S Guidance PI 011-3: Diese Leitlinie bietet bewährte Praktiken für computergestützte Systeme in regulierten „GxP“-Umgebungen und ergänzt die Anforderungen von EU GMP Annex 11 und 21 CFR Part 11.
• ISO 13485:2016: Diese internationale Norm spezifiziert Anforderungen an ein Qualitätsmanagementsystem für die Herstellung von Medizinprodukten und erfordert auch die Validierung von softwarebasierten Systemen.
• GAMP 5: Der GAMP-Leitfaden bietet einen risikobasierten Ansatz für die Validierung von computergestützten Systemen in der pharmazeutischen Industrie.

Diese Normen und Regularien bilden die Grundlage für die Anforderungen und Prozesse, die im Rahmen der CSV beachtet werden müssen. Sie stellen sicher, dass computergestützte Systeme in regulierten Industrien die erforderliche Integrität, Zuverlässigkeit und Sicherheit bieten.

Die Durchführung einer CSV folgt einem strukturierten Prozess, der sich in vier Hauptphasen gliedert:

1. Planungsphase

• Definition des Validierungsumfangs
• Erstellung eines Validierungsmasterplans
• Risikoanalyse und -bewertung
• Festlegung der Validierungsstrategie

2. Implementierungsphase

• Entwicklung von Spezifikationen (URS, FS, DS)
• Erstellung von Testplänen und -protokollen
• Durchführung von Tests (IQ, OQ, PQ)
• Dokumentation der Testergebnisse

3. Betriebsphase

• Kontinuierliche Überwachung des Systems
• Durchführung periodischer Überprüfungen
• Management von Änderungen und Updates
• Aufrechterhaltung der Dokumentation

4. Stilllegungsphase

• Planung der Systemabschaltung
• Sicherung und Archivierung relevanter Daten
• Durchführung der kontrollierten Stilllegung
• Abschließende Dokumentation

Jede Phase erfordert sorgfältige Planung, Durchführung und Dokumentation, um die Compliance mit den relevanten Regularien sicherzustellen.

Das V-Modell ist ein bewährter Ansatz in der CSV, der die Entwicklung und Validierung von Computersystemen strukturiert. Es visualisiert den Prozess in Form eines „V“, wobei die linke Seite die Entwicklungsphase und die rechte Seite die Testphase darstellt. Das sind die Phasen des V-Modells:

1. Design Qualification (DQ): Überprüfung, ob das Systemdesign den Nutzeranforderungen entspricht.
2. Installation Qualification (IQ): Verifizierung der korrekten Installation aller Systemkomponenten.
3. Operational Qualification (OQ): Überprüfung der Funktionalität des Systems unter normalen Betriebsbedingungen.
4. Performance Qualification (PQ): Nachweis, dass das System im realen Produktionsumfeld wie vorgesehen funktioniert.

Das V-Modell eignet sich besonders für Systeme mit klar definierten Anforderungen und Funktionen. Bei modernen Entwicklungsprozessen oder hochkomplexen Systemen können jedoch angepasste oder alternative Modelle erforderlich sein. Das V-Modell lässt sich dabei besonders gut mit Methoden wie Agile oder DevOps kombinieren.

Eine effektive CSV basiert auf vier Kernelementen:

• Identifikation und Bewertung potenzieller Risiken
• Priorisierung von Validierungsaktivitäten basierend auf Risikoniveau
• Anpassung der Validierungstiefe an die Kritikalität des Systems
• Überprüfung der Vulnerabilitäten im Bereich der Data Integrity

• Validierungsmasterplan
• Benutzeranforderungen (URS)
• Funktionale Spezifikationen (FS)
• Designspezifikationen (DS)
• Testprotokolle
• Validierungsbericht

• Entwicklung umfassender Schulungsprogramme
• Regelmäßige Aktualisierung der Schulungsinhalte
• Dokumentation aller Schulungsaktivitäten
• Sicherstellung der kontinuierlichen Kompetenz des Personals

• Etablierung eines robusten Change-Control-Prozesses
• Bewertung der Auswirkungen von Änderungen auf die Systemvalidierung
• Dokumentation und Genehmigung aller Änderungen
• Revalidierung nach signifikanten Änderungen

• Implementierung von Kontrollen zur Gewährleistung der ALCOA+-Prinzipien
• Entwicklung robuster Audit-Trail-Mechanismen
• Sicherstellung der Datenintegrität über den gesamten Lebenszyklus des Systems
• Regelmäßige Überprüfung und Validierung von Datenintegrität-Maßnahmen

Diese Kernelemente bilden das Rückgrat einer erfolgreichen CSV und stellen sicher, dass alle Aspekte der Systemvalidierung bei Computersystemen angemessen adressiert werden.

Um den CSV-Prozess zu optimieren, stehen verschiedene Tools und Technologien zur Verfügung. Hier sind einige Beispiele für wichtige Kategorien und repräsentative Tools, die im Rahmen einer CSV eingesetzt werden:

• Beispiele: ValGenesis, MasterControl, TrackWise
• Funktion: Zentralisierte Verwaltung aller Validierungsdokumente, automatisierte Workflows für Genehmigungen und Überprüfungen, Echtzeit-Tracking des Validierungsfortschritts.

• Beispiele: Microsoft Office, Google Docs, Confluence
• Funktion: Erstellung, Bearbeitung und Speicherung von Validierungsdokumenten, Unterstützung der Zusammenarbeit und Versionskontrolle.

• Beispiele: Jira, Trello, ReqSuite
• Funktion: Verwaltung von Benutzeranforderungen, Sicherstellung der Nachverfolgbarkeit.

• Beispiele: RiskWatch, ISO Risk Analyzer, BowTieXP
• Funktion: Systematische Analyse und Verwaltung von Risiken, Unterstützung bei der Durchführung von Risikoanalysen.

• Beispiele: Selenium, TestComplete, QTP/UFT
• Funktion: Automatisierung von wiederholbaren Testfällen, Verbesserung der Testabdeckung und -genauigkeit.

• Beispiele: Git, Subversion, Mercurial
• Funktion: Versionskontrolle der Software und Dokumentation, Nachverfolgung von Änderungen.

• Beispiele: Splunk, Nagios, Datadog
• Funktion: Überwachung der Systemleistung und Datenintegrität in Echtzeit.

• Beispiele: ComplianceQuest, Enablon, Veeva Systems
• Funktion: Unterstützung bei der Einhaltung regulatorischer Anforderungen, Audit-Trail-Überwachung, elektronische Signatur

Für die Auswahl der passenden Tools sollte ebenfalls ein Validierungsprozess umgesetzt werden.

Die Implementierung von CSV birgt verschiedene Herausforderungen, für die es jedoch effektive Lösungsansätze gibt:

• Herausforderung: Zunehmende Vernetzung und schnelle technologische Entwicklungen erschweren die vollständige Validierung aller Systemaspekte.
• Lösung: Implementieren Sie einen risikobasierten Ansatz, der sich auf kritische Funktionen konzentriert. Nutzen Sie modulare Validierungsstrategien und kontinuierliche Überwachungssysteme, um mit der technologischen Entwicklung Schritt zu halten.

• Herausforderung: Kompatibilitätsprobleme und potenzielle Auswirkungen auf bereits validierte Systeme.
• Lösung: Führen Sie umfassende Gap-Analysen durch und entwickeln Sie detaillierte Integrationspläne. Nutzen Sie Sandboxing-Techniken für Tests und implementieren Sie robuste Change-Management-Prozesse, um Auswirkungen auf bestehende Systeme zu minimieren.

• Herausforderung: Hoher Zeit- und Personalaufwand, Balancierung zwischen Validierung und Betrieb.
• Lösung: Setzen Sie Prioritäten basierend auf Risikoanalysen. Implementieren Sie agile Validierungsmethoden und nutzen Sie Automatisierungstools, um den Prozess zu beschleunigen. Entwickeln Sie ein Cross-Training-Programm, um Ressourcen flexibel einsetzen zu können.

• Herausforderung: Sicherstellung der GMP-Konformität und Integration externer Validierungsaktivitäten.
• Lösung: Etablieren Sie klare Qualitätsvereinbarungen mit Lieferanten. Implementieren Sie ein Lieferanten-Auditsystem und integrieren Sie externe Validierungsaktivitäten in Ihren internen CSV-Prozess. Nutzen Sie kollaborative Plattformen für eine bessere Koordination.

Kontinuierliches Lernen, enge Zusammenarbeit aller Beteiligten und der Einsatz moderner Tools und Technologien sind Schlüssel zum Erfolg. Regelmäßige Schulungen und ein proaktives Risikomanagement helfen, den CSV-Prozess kontinuierlich zu verbessern und an neue Anforderungen anzupassen.

Die Erhaltung des validierten Zustands nach einer CSV erfordert kontinuierliche Aufmerksamkeit. Folgende Schlüsselelemente sind dabei zu beachten:

• Regelmäßige Kontrolle der Systemleistung
• Prüfung der Einhaltung aktueller Regularien
• Identifikation von Verbesserungsmöglichkeiten

• Strenge Überwachung aller Systemänderungen
• Bewertung der Auswirkungen auf den validierten Status
• Lückenlose Dokumentation und Genehmigung

• Durchführung nach signifikanten Änderungen
• Anpassung der Strategie an neue Anforderungen
• Sicherstellung der fortlaufenden Compliance

• Strukturierter Prozess für Updates
• Risikobasierte Bewertung der Auswirkungen
• Gezielte Tests und Dokumentation

• Entwicklung und regelmäßige Überprüfung von Disaster Recovery-Plänen
• Implementierung von Business Continuity-Strategien für kritische Systeme
• Regelmäßige Tests der Wiederherstellungsprozesse
• Sicherstellung der Datenintegrität während Notfallsituationen

Die konsequente Umsetzung dieser Maßnahmen ist entscheidend, um den validierten Zustand eines computerisierten Systems über seinen gesamten Lebenszyklus hinweg zu bewahren. Diese ineinandergreifenden Maßnahmen stellen sicher, dass ihre Systeme langfristig compliant und qualitativ hochwertig bleiben. Dies ist nicht nur notwendig, sondern auch entscheidend für den nachhaltigen Erfolg in einem stark regulierten Umfeld.

Umgang mit Legacy-Systemen

• Durchführung einer gründlichen Gap-Analyse
• Entwicklung einer risikobasierten Migrationsstrategie
• Sicherstellung der Datenintegrität während der Migration

Validierung von Cloud-basierten Systemen

• Berücksichtigung spezifischer Cloud-Risiken in der Validierungsstrategie
• Klare Definition von Verantwortlichkeiten zwischen Cloud-Anbieter und Nutzer
• Implementierung robuster Datensicherheits- und Zugriffskontrollen

Sicherstellung der Datenintegrität

• Anwendung der ALCOA+ Prinzipien (Attributable, Legible, Contemporaneous, Original, Accurate)
• Implementierung sicherer Prozesse für Datenmigration und -archivierung
• Einhaltung strenger Audit-Trail-Anforderungen

Implementierung einer robusten Strategie für elektronische Signaturen

• Entwicklung klarer Richtlinien für die Verwendung elektronischer Signaturen
• Sicherstellung der Compliance mit 21 CFR Part 11 und EU GMP Annex 11
• Implementierung sicherer Authentifizierungsmechanismen
• Regelmäßige Schulungen zur korrekten Verwendung elektronischer Signaturen

Kontinuierliche Verbesserung

• Regelmäßige Überprüfung und Aktualisierung der Validierungsprozesse
• Förderung einer Kultur des kontinuierlichen Lernens und der Verbesserung
• Integration von Feedback aus Audits und Inspektionen

Computerized Systems Validation (CSV) ist ein unverzichtbarer Prozess in der pharmazeutischen Industrie und Medizintechnik. Sie gewährleistet nicht nur die Einhaltung regulatorischer Anforderungen, sondern trägt auch maßgeblich zur Qualitätssicherung und Patientensicherheit bei.

Angesichts der zunehmenden Digitalisierung und Komplexität von Systemen in der Life-Science-Branche wird die Bedeutung von CSV weiter wachsen. Unternehmen, die in robuste CSV-Prozesse investieren, positionieren sich nicht nur für regulatorische Compliance, sondern auch für langfristigen Erfolg in einem hochgradig wettbewerbsintensiven Markt.

Die Zukunft der CSV wird voraussichtlich durch verstärkte Automatisierung, den Einsatz von künstlicher Intelligenz für prädiktive Analysen und eine noch engere Integration mit Qualitätsmanagementsystemen geprägt sein. Unternehmen sollten daher ihre CSV-Strategien kontinuierlich überprüfen und anpassen, um mit den technologischen Entwicklungen und regulatorischen Anforderungen Schritt zu halten.