EU GMP Annex 1 Revision 2022: Umsetzung im Alltag

Der EU GMP Annex 1 ist ein zentrales Dokument für die Vorschriften zur Herstellung steriler Arzneimittel. Dieser Anhang regelt die Herstellung, Kontrolle und Freigabe von endsterilisierten und aseptisch abgefüllten pharmazeutischen Produkten. Annex 1 ist somit ein wesentlicher Bestandteil der guten Herstellungspraxis (GMP) in der EU.

Im Jahr 2024 tritt die am 25. August 2023 umgesetzte Revision des Annex 1 der EU-GMP-Regulation vollständig in Kraft. Besonders relevant für 2024 ist dabei Punkt 8.123 im Annex 1, der die Anforderungen an Produktübertragungs- und Lade-/Entladebereiche für Gefriertrockner (Lyophilisatoren) regelt. Diese spezifischen Anforderungen erhielten eine Übergangsfrist und gelten ab dem 25. August 2024 als verbindlich.

Die Revision des Annex 1 umfasst unter anderem folgende Änderungen:

• Kontaminationskontrollstrategie (CCS): Diese wird als zentrales Element der Qualitätssicherung in der Herstellung injizierbarer Produkte betont. Es wird erwartet, dass Hersteller eine umfassende und formelle Dokumentation ihrer Herstellungsprozesse bereitstellen, um die Kontaminationsrisiken zu steuern.
• Einsatz neuer Technologien: Die Verwendung von Barrieretechnologien wie isolierten Systemen und RABS (Restricted Access Barrier Systems) wird empfohlen. Deren Verwendung ist dabei nicht zwingend vorgeschrieben, solange ihre Nichtverwendung im CCS gerechtfertigt ist. Zusätzlich wird nun spezifisch gefordert, dass die Bio-Dekontamination der Innenflächen von Isolatoren automatisiert und validiert werden muss.
• Verbesserungen in Bezug auf Personal und Schulungen: Die Anforderungen an die Schulung des Personals und die Kleidervorschriften wurden präzisiert und verschärft, um die Kontaminationsrisiken weiter zu minimieren. Beispielsweise gibt es nun detaillierte Anforderungen zum Tragen von sterilen Schutzbrillen in bestimmten Bereichen und zur maximal zulässigen Tragezeit von Reinraumkleidung.
• Prozess- und Technologieanpassungen: Es gibt jetzt spezifische Vorgaben für aseptische Haltezeiten und die Raumklassifizierung bei Verschließaktivitäten. Ebenso wurden die Abschnitte über Form-Fill-Seal und Blow-Fill-Seal Technologien erweitert und präzisiert.

Diese Änderungen zielen darauf ab, die Herstellungsprozesse steriler Arzneimittel weiter zu optimieren und gleichzeitig die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Produkte zu gewährleisten.

Die Revision des Annex 1 der EU-GMP-Richtlinien aus dem Jahr 2022 enthält neue, strengere Anforderungen für die Herstellung steriler Arzneimittel. Im Folgenden erläutern wir, wie Sie diese Anforderungen in der Praxis umsetzen können.

• Integrierte Dokumentation: Erstellen Sie umfassende und aktuelle Qualitätsdokumentationen, die alle Prozesse und Abläufe detailliert beschreiben.
• Risikomanagement: Implementieren Sie ein Qualitätsrisikomanagement (QRM), das systematisch Risiken identifiziert, bewertet und kontrolliert.
• Schulungen und Weiterbildungen: Stellen Sie sicher, dass alle Mitarbeiter regelmäßig geschult werden und über die neuesten Qualitätsstandards und -verfahren informiert sind.
• Kontinuierliche Verbesserung: Etablieren Sie Prozesse zur kontinuierlichen Verbesserung (CAPA – Corrective and Preventive Actions) und führen Sie regelmäßige Audits durch, um die Einhaltung der Qualitätsstandards zu überprüfen.

• Reinraumdesign: Stellen Sie sicher, dass Reinräume gemäß den Anforderungen des Annex 1 gestaltet und klassifiziert sind. Nutzen Sie RABS und Isolatoren, um die Reinraumklasse und somit auch die Produktqualität sicherzustellen.
• Luftschleusen: Implementieren Sie Luftschleusen, um den Ein- und Austritt von Personal und Materialien zu kontrollieren und die Reinraumklasse zu erhalten.
• Ausrüstungspflege: Entwickeln Sie strenge Wartungs- und Kalibrierungspläne für alle Ausrüstungen, um deren ordnungsgemäßen Betrieb sicherzustellen.
• Validierung: Führen Sie regelmäßige Validierungen der Ausrüstung und Prozesse durch, um die Konformität mit den GMP-Anforderungen zu gewährleisten.

• Schulungen: Schulen Sie das Personal intensiv in aseptischen Techniken und Verhaltensweisen. Regelmäßige Auffrischungskurse sind unerlässlich.
• Kleidungsvorschriften: Implementieren Sie strikte Kleidervorschriften und stellen Sie sicher, dass alle Mitarbeiter die vorgeschriebene Reinraumkleidung tragen, einschließlich steriler Schutzbrillen und Handschuhe.
• Hygieneprotokolle: Setzen Sie strenge Hygieneprotokolle durch, einschließlich regelmäßiger Desinfektion von Händen und Handschuhen.
• Monitoring: Überwachen Sie die Einhaltung der Kleidervorschriften und Verhaltensweisen kontinuierlich durch regelmäßige Inspektionen und mikrobiologische Tests.

• Technologieeinsatz: Nutzen Sie moderne Technologien wie Form-Fill-Seal (FFS) und Blow-Fill-Seal (BFS) Prozesse, um die Sterilität während der Produktion zu gewährleisten.
• Aseptische Haltezeiten: Definieren und kontrollieren Sie aseptische Haltezeiten strikt, um Kontaminationsrisiken zu minimieren.
• Validierung und Überwachung: Führen Sie regelmäßige Prozessvalidierungen durch und überwachen Sie kritische Produktionsparameter kontinuierlich.
• Automatisierung: Integrieren Sie automatisierte Systeme und Robotertechnologien, um menschliche Fehler zu minimieren und die Prozesssicherheit zu erhöhen.

• Umweltmonitoring: Führen Sie ein umfassendes Umweltmonitoring durch, das regelmäßige Probenahmen und Tests der Reinraumluft und -oberflächen umfasst.
• Aseptic Process Simulation (APS): Setzen Sie Aseptische Prozesssimulationen ein, um die Effektivität der aseptischen Techniken und die Reinheit der Produktionsumgebung zu überprüfen.
• Qualitätskontrolle: Implementieren Sie strenge Qualitätskontrollverfahren, einschließlich Endotoxin- und Pyrogentests, um die Produktqualität sicherzustellen.
• Dokumentation: Halten Sie detaillierte Aufzeichnungen über alle Überwachungs- und Kontrollmaßnahmen, um die Einhaltung der GMP-Anforderungen nachweisen zu können.

• Versorgungsanlagen: Stellen Sie sicher, dass alle Betriebsmittel wie Wasser, Gas und Vakuum den GMP-Anforderungen entsprechen und regelmäßig gewartet und überwacht werden.
• Validierung und Desinfektionen: Führen Sie regelmäßige Validierungen und Desinfektionen der Versorgungsanlagen durch, um Kontaminationsrisiken zu minimieren.
• Überwachung: Implementieren Sie kontinuierliche Überwachungssysteme, um die Qualität der Betriebsmittel sicherzustellen und Abweichungen schnell zu identifizieren.
• Risikomanagement: Nutzen Sie Risikomanagementansätze, um potenzielle Risiken im Zusammenhang mit Betriebsmitteln zu identifizieren und zu mitigieren.

Der überarbeitete Annex 1 der EU-GMP-Richtlinien bringt seit 2022 erhebliche Neuerungen mit sich, die die Standards für die Herstellung steriler Arzneimittel weiter verschärfen. Ein zentraler Fokus liegt auf der detaillierten Ausarbeitung und Präzisierung der Anforderungen an Reinräume. Die Einführung einer umfassenden Kontaminationskontrollstrategie (CCS) betont etwa die Notwendigkeit einer validierten und automatisierten Bio-Dekontamination. Präzisierungen wie diese unterstreichen das regulatorische Bestreben, die Risiken einer Kontamination zu minimieren und die Sicherheit der Arzneimittelproduktion zu maximieren.